Научници неодамна објавија дека развиле молекул која делува како мало парче лепак во клетките на ракот. Тој поврзува протеин поврзан со формирањето на тумори со системот за отстранување на отпадот на клетката, по што самата клетка ја обележува и уништува.
Во студија објавена во јули во списанието „Сајнс“, таквиот молекул многу селективно го отстранил протеинот KAT2A, кој е важен за одржување на некои малигни процеси. Молекулот во лабораториски услови го запрел размножувањето на клетките на акутна миелоидна леукемија, а ист резултат дал и кај глувци на кои им бил трансплантиран тумор од човек.
Но, најважниот пробив во ова истражување не е откривањето на друга потенцијална терапија за еден вид рак. Работата покажува дека методот би можел да нападне многу поширок спектар на протеини отколку што претходно се сметаше за можно.
Сепак, ова не значи дека е пронајден лек кој наскоро ќе ги излечи сите претходно неизлечиви болести. Молекулот сè уште не е тестирана кај луѓе, но работата отвора врата за развој на цела класа лекови познати како молекуларни лепила.
Зошто некои протеини се недостапни за лекови?
Повеќето конвенционални лекови работат според принципот „клуч и заклучување“. Молекулот на лекот мора да најде соодветен жлеб на протеинот, да се врзе за него и да ја блокира или измени неговата функција. Проблемот е што многу протеини немаат толку достапно место за врзување. Некои од најважните двигатели на ракот имаат релативно мазни површини или дејствуваат преку контакти со други протеини, што ги прави тешки за таргетирање со мал молекул.
Тие често се опишуваат како отпорни на лекови, но тоа не значи дека болеста е неизлечива, туку дека проблематичниот протеин не може едноставно да се блокира со конвенционален лек. Молекуларните лепила ја заобиколуваат оваа пречка. Наместо директно да го запрат протеинот, тие го поврзуваат со друг протеин кој ќе ја промени неговата функција или ќе го испрати на уништување.
На клетката ѝ е наредено да го отстрани опасниот протеин
Клетките ги означуваат оштетените или непотребните протеини со убиквитин, еден вид етикета што вели дека се „за отстранување“. Ензимите E3 убиквитин лигаза играат важна улога во ова. Откако ќе се обележат, протеинот влегува во протеазомот, клеточна машина што го разградува.
Тука влегува во игра молекуларното лепило. Имено, го доведува штетниот протеин во контакт со E3 лигаза со која поинаку не би се сретнал. За разлика од класичниот инхибитор, тој предизвикува настан што предизвикува исчезнување на целиот протеин.
Што открија научниците во студијата?
Тимот на Самуел Оџеда, Менг Ванг, Ерик Фишер и колегите од Институтот за рак „Дана-Фарбер“ и други институции го фокусираа своето истражување на KAT2A. Овој протеин е вклучен во вклучувањето и исклучувањето на гените и комуницира со познати предизвикувачи на рак.
Развиеното лепило го поврза KAT2A со цереблон, дел од E3 убиквитин лигазата. Се сметаше дека цереблонот ефикасно ги таргетира главно протеините со G-јамка, специфичен тип на дегрон. KAT2A нема таква G-јамка, но новата молекула му овозможи на цереблонот да го препознае преку тирозин на неговата површина.
Криоелектронската микроскопија покажа дека во процесот се формира цврст комплекс од KAT2A, лепак и цереблон. Овој резултат покажува дека отсуството на познат дегрон не мора нужно да ја спречи деградацијата на штетен протеин, што би можело значително да ја прошири листата на цели за дејство на лекот.
Научниците користеле молекуларен лепак за да го деградираат протеинот KAT2A, кој придонесува за поделба на некои туморски клетки и да го запрат нивниот раст. Овие резултати го покажуваат големиот потенцијал на таков пристап во развојот на нови лекови против тумори и други болести во иднина.
Од случајни откритија до планиран развој
Молекуларните лепила не се ништо ново. Имуносупресантите циклоспорин и такролимус, како и талидомидот и неговите деривати, дејствувале по овој механизам пред да се разбере како функционираат. Но, талидомидот предизвикал тешки вродени аномалии кај илјадници деца во средината на 20 век. Дури подоцна било утврдено дека се врзува за цереблон. Неговиот дериват леналидомид сега се користи, со строги мерки на претпазливост, против некои малигни крвни заболувања.
Ваквите молекули долго време се откриваат претежно случајно. Но, тимовите предводени од Георг Винтер од Виенскиот институт AITHYRA и Мајкл Ерб од Scripps Research презентираа систематски метод за нивно пронаоѓање во 2026 година. Тие создадоа илјадници хемиски варијанти на молекул кој веќе се врзува за посакуваниот протеин и ги тестираа во живи клетки. Тие пронајдоа лепак кој го поттикнува разградувањето на протеинот ENL, што е важно кај некои акутни леукемии.
Лепилотo може да ја поништи функцијата на протеините
Молекуларните лепила не мора да уништуваат протеини. Во 2024 година, научници од Стенфорд развија молекул кој поврзува протеин важен за опстанокот на одредени клетки на ракот со друг протеин кој вклучува гени за програмирана клеточна смрт. Така, протеинот што му помогна на туморот да преживее стана поттик за туморските клетки да се самоуништуваат.
Молекулот селективно ги убиваше дифузните големи Б-клеточни лимфомски клетки меѓу 859 тестирани линии на клетки на ракот.
Долг и неизвесен пат до лек
Некои супстанции кои дејствуваат како молекуларни лепила веќе се во употреба, но новите соединенија сè уште не се подготвени за болниците. По експериментите врз клетки и животни, проверките на токсичноста и дозата се проследени со клинички испитувања во кои повеќето кандидати за лекови не успеваат.
Имено, лепилото може да ги поврзе погрешните партнери или да отстрани протеин потребен за здравите клетки. Мора да стигне до соодветното ткиво, да остане таму доволно долго и да дејствува прецизно. Покрај тоа, ракот може да развие отпорност со губење на целта за напад, со промена на малиот мозок или со оштетување на системот за деградација.
Резултатите од овие и други студии го покажуваат големиот потенцијал на ваквите системи во пронаоѓањето нови лекови за третман на тумори и други болести во иднина. Сепак, за ова се потребни обемни понатамошни експериментални и клинички истражувања.
Сè на сè, 2026 година веројатно нема да се запомни како годината во која неизлечивите болести одеднаш станаа излечливи. Но, може да се запомни како годината во која убедливо беше демонстрирано дека молекуларните лепила повеќе не мора да се откриваат случајно и дека списокот на протеини што можеме да се обидеме да ги претвориме во цели за лекови е многу подолг отколку што мислевме.
